嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液腫瘤治療中已取得革命性成功，但傳統的體外制備流程復雜、成本高昂、生產周期長。為突破這些瓶頸，全球生物技術公司正競相開發“體內”（in vivo）CAR-T療法，即通過直接將基因遞送載體注射到患者體內，在體內對T細胞進行原位工程化改造。這有望將CAR-T療法轉化為一種更便捷、可及性更高的“現成”治療模式。以下盤點了目前處于全球研發第一梯隊的10款體內CAR-T臨床在研管線，并探討其背后的技術路徑與開發生態。

第一梯隊體內CAR-T臨床在研管線盤點

1. CAP-001（Capstan Therapeutics）

• 技術平臺：基于脂質納米顆粒（LNP）遞送mRNA，靶向CD19。其核心是將編碼CAR的mRNA和靶向T細胞的配體共同封裝于LNP中，LNP在體內將mRNA選擇性遞送至T細胞，實現瞬時CAR表達。

• 開發階段：臨床前/早期臨床階段，專注于自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡）的探索。

1. CB-010（Caribou Biosciences）

• 技術平臺：利用CRISPR-chRDNA基因編輯技術和腺相關病毒（AAV）載體遞送。旨在通過一次治療，在體內同時敲除T細胞的PD-1基因并插入靶向CD19的CAR序列，以增強抗腫瘤活性。

• 開發階段：已進入針對B細胞非霍奇金淋巴瘤的I期臨床試驗（ANTLER研究）。

1. 體內CAR-T項目（Ensoma）

• 技術平臺：基于工程化腺病毒（Engenious? AAV）載體，能夠高效感染造血干細胞和祖細胞（HSPCs）及T細胞，實現長期、穩定的基因修飾。目標是實現“一次治療，終身受益”。

• 開發階段：臨床前開發中，與武田（Takeda）合作推進。

1. VOR33（Vor Biopharma）

• 技術平臺：雖然嚴格意義上不是典型的體內CAR-T，但其思路具有啟發性。通過體外編輯造血干細胞（敲除CD33），回輸后產生對CD33靶向療法（如抗體藥物偶聯物）“免疫”的血液系統，從而在治療AML時保護健康細胞。其體內策略正在探索中。

• 開發階段：相關技術處于臨床開發階段。

1. 體內CAR-T項目（Intellia Therapeutics）

• 技術平臺：憑借其在體內CRISPR基因編輯領域的領先地位，Intellia正探索將LNP遞送的CRISPR系統與CAR基因模板結合，在體內對T細胞基因組進行精準整合。

• 開發階段：臨床前研究階段。

1. IMC-001（Immatics與Bristol Myers Squibb合作）

• 技術平臺：基于T細胞受體（TCR）的體內療法，使用病毒載體將腫瘤特異性TCR基因遞送至患者T細胞。雖然非CAR結構，但代表了體內工程化T細胞療法的另一重要分支。

• 開發階段：早期臨床開發中。

1. 體內CAR-T項目（Sana Biotechnology）

• 技術平臺：開發低免疫原性的病毒載體（如Fusogenix載體），旨在逃避宿主免疫系統的中和，實現重復給藥和高效體內基因遞送至T細胞。

• 開發階段：臨床前開發階段。

1. ARTEMIS?平臺衍生項目（Adicet Bio與馴鹿生物合作）

• 技術平臺：雖然主力是通用型（異體）CAR-T，但其平臺技術（如特定的CAR結構）和基因工程能力為未來開發體內遞送策略奠定了基礎。

• 開發階段：同種異體現有管線已進入臨床，體內方向在研。

1. 體內CAR-T項目（Beam Therapeutics）

• 技術平臺：利用其堿基編輯（Base Editing）技術，無需切斷DNA雙鏈即可實現精確的單堿基修改。正探索通過LNP將堿基編輯器和CAR模板遞送入體內，對T細胞進行多重編輯，以創建更安全、高效的體內CAR-T。

• 開發階段：臨床前研究階段。

1. ACD項目（Allogene Therapeutics）

• 技術平臺：作為通用型CAR-T的領導者，Allogene已布局“現成”體內CAR-T（稱為ACD）。其思路可能是利用其先進的異體細胞平臺技術與體內基因遞送相結合，實現終極的“現成藥”模式。

• 開發階段：早期研發階段。

核心技術路徑與生物技術開發挑戰

當前體內CAR-T的開發主要圍繞三大核心技術展開競爭：

1. 病毒載體（特別是AAV）：優勢是轉導效率高，可實現長期表達；挑戰是免疫原性、載體容量限制和潛在的基因組整合風險。
2. 非病毒載體（主要是LNP-mRNA）：優勢是安全性高（瞬時表達）、可重復給藥、生產工藝相對簡單；挑戰是靶向特異性、體內遞送效率和對T細胞的持久性改造能力。
3. 基因編輯工具（CRISPR、堿基編輯等）整合：旨在實現CAR基因的定點、穩定整合，同時可敲除免疫抑制基因（如PD-1），但技術復雜，脫靶效應和安全性是關注重點。

開發生態與未來趨勢：
跨界融合：該領域呈現出mRNA技術、基因編輯、載體工程與免疫學深度交叉融合的特點。新興生物技術公司（如Capstan, Caribou）與大型藥企（如BMS, 武田）通過合作加速推進。
適應癥拓展：早期探索已從血液腫瘤延伸至自身免疫性疾病、纖維化疾病等，潛力巨大。
* 核心挑戰：精準的體內T細胞靶向、可控的CAR表達時長與水平、避免對非靶細胞的編輯、以及最終的成本與可及性，仍是研發需要攻克的堡壘。

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體內CAR-T療法代表了細胞治療范式的下一次重大演進。盡管目前多數管線尚處于早期階段，臨床轉化的道路上面臨諸多科學和工藝挑戰，但其一旦成功，將徹底改變細胞治療的格局，使其真正成為一種可規模化、可負擔的常規治療選擇。第一梯隊的競爭已經展開，未來幾年關鍵的臨床概念驗證數據將成為行業發展的風向標。